Фенилкетонурия – это… Что такое Фенилкетонурия?

Причины фенилкетонурии

Механизм, вследствие которого повышенные уровни фенилаланина вызывают интеллектуальную инвалидность, в точности не известен, однако ограничение продуктов, содержащих вредные вещества, снижает этот эффект.

В детском возрасте уровень фенилаланина в крови и коэффициент интеллекта (IQ) тесно связаны.

В настоящее время в ведущих клиниках мира ведется детальное изучение незначительных нейропсихологических дефицитов у детей с контролируемой фенилкетонурией. Некоторые ученые списывают этот дефицит на остаточные аномалии функции нейромедиаторов — например, снижение производства нейротрансмиттеров в результате недостаточного транспорта тирозина сквозь нейронную клеточную мембрану.

Иногда уровни аминокислот у больных в норме, но присутствует дефицит синтеза или утилизации белка BH4. Такое состояние называется злокачественной фенилкетонурией. BH4 кофактор необходим для гидроксилирования тирозина (предшественника дофамина) и триптофана (предшественника серотонина). Таким образом, пациенты с дефицитом BH4 могут иметь дополнительные проблемы неврологического характера, которые невозможно полностью скорректировать диетическим ограничением количества фенилаланина. Таким пациентам необходимы дополнительные методы лечения, которые не гарантируют стопроцентной эффективности.

Фенилкетонурия — это аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией в гене ФАГ (фенилаланингидроксилазы). На сегодняшний день учеными идентифицировано более 500 различных мутаций гена ФАГ.

Для фенилкетонурии характерна заметная генотипическая гетерогенность, как внутри определенной популяции, так и между различными популяционными группами населения. Генотип и фенотип людей с данным заболеванием тесно связаны, кроме того, неродственные индивидуумы с одинаковыми мутациями имеют определенную степень изменчивости толерантности к фенилаланину.

ФКУ является наследственным заболеванием, вызванным дефектом в гене ФАГ. Ген ФАГ помогает создать фенилаланингидроксилазу — фермент, ответственный за разрушение фенилаланина. Опасное накопление фенилаланина может произойти, если человек употребляет чрезмерное количество продуктов с высоким содержанием белка, например, яйца и мясо.

Причинообразующим фактором возникновения генных нарушений является метаболический блок, который препятствует образованию фенилаланин-4-гидроксилазы (фермент, отвечающий за превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин). Протеиногенная аминокислота тирозин является составной частью белков и пигмента меланина, поэтому является необходимым элементом для функционирования всех систем организма, а ее нехватка приводит к ферментопатии.

Следствием подавления образования метаболита, вызванного мутационной инактивацией фермента, является активирование вспомогательных путей обмена фенилаланина. Ароматическая альфа-аминокислота в результате дефектных обменных процессов распадается на токсические производные, которые в нормальных условиях не образуются:

  • фенилпировиноградную кислоту (фенилпируват) – жирно-ароматическая альфа-кетокислота, ее образование приводит к миелинизации отростков нейронов и слабоумию;
  • фенилмолочную кислоту – продукт, образовавшийся при восстановлении фенилпировиноградной кислоты;
  • фенилэтиламин – начальное соединение для биологически активных передатчиков электрохимических импульсов, повышает концентрацию дофамина, адреналина и норадреналина;
  • ортофенилацетат – токсичное вещество, вызывающее нарушение обменных процессов жироподобных соединений в головном мозге.

Медицинская статистика свидетельствует о том, что патологически измененный ген присутствует у 2% населения, но при этом он никак не проявляет себя. Генетический дефект передается ребенку от родителей только при наличии заболевания у обоих партнеров, при этом младенец в 50 % случаев становится носителем мутировавшего гена, оставаясь здоровым. Вероятность того, что фенилкетонурия у новорожденных приведет к заболеванию, составляет 25%.

При своевременном обнаружении болезнь Феллинга поддается успешному лечению путем корректировки питания, и развитие ребенка происходит в соответствии его возрастной группе. Трудность выявления генной мутации заключается в том, что ранние признаки тяжело обнаружить даже опытному педиатру. Выраженность симптоматики врожденного заболевания усиливается по мере взросления ребенка, потому что употребление белковой пищи способствует развитию нарушений ЦНС.

Для проявления мутации с аутосомно-рецессивным характером наследования дефектный ген должен быть унаследован от обоих родителей. Генетические заболевания такого типа встречаются с одинаковой частотой у новорожденных мальчиков и девочек. Патогенез ФКУ предопределяется нарушением обмена фенилаланина, который может протекать в 3 формах. Лечению диетотерапией поддается только классическая фенилкетонурия I типа.

Атипичные формы заболевания нельзя вылечить путем корректировки питания. Эти отклонения вызваны дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы (реже – пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и др.). Большинство случаев летальных исходов зафиксировано среди больных редкими вариациями ФКУ, при этом клинические проявления всех форм болезни аналогичны.

В основе заболевания лежит генетический дефект – мутация гена 12-й хромосомы (98% всех случаев фенилкетонурии). Это так называемая классическая фенилкетонурия.

Ген кодирует количество фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Фермент отвечает за превращение аминокислоты фенилаланина в организме человека в тирозин в клетках печени.

Фенилаланин – это аминокислота, которая содержится в белковых продуктах (мясо, рыба, молоко, яйца и другие).

При мутации гена количество фермента снижается, что приводит к накоплению фенилаланина и продуктов промежуточного метаболизма в тканях организма. Организм пытается избавиться от фенилаланина и продуктов его распада, выводя их с мочой.

Подобные нарушения обмена веществ приводят к нарушению строения нервных проводников, снижению образования нейромедиаторов. Все это, наряду с прямым токсическим действием избытка фенилаланина, приводит к развитию умственных нарушений, являющихся основным проявлением заболевания.

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть не зависит от пола, и возникает при совпадении двух патологических генов от отца и матери.

Они имеют те же клинические проявления, но не поддаются лечению диетой. Такие варианты относят к атипичному течению заболевания. Среди них принято выделять фенилкетонурию II  и  III.

Генетический дефект при фенилкетонурии II располагается в 4-й хромосоме, при III –  в 11-й хромосоме.

Основная причина развития болезни – наследование детьми от обоих биологических родителей мутантного гена. Таким образом, заболевание считается аутосомно-рецессивным.

В большинстве случаев возникает вследствие мутационных изменений гена, находящегося на длинном плече 12 хромосомы и отвечающего за кодирование фермента фенилаланин-4-гидроксилазы.

Такой вариант болезни является классической ФКУ и диагностируется у 98 больных детей из ста.

Гиперфенилаланинемия у больных при обследовании может доходить до 30 мг% и больше. Отсутствие своевременной терапии становится причиной умственной отсталости, и чаще всего она выражена значительно.

При фенилкетонурии II типа генетический дефект находится в 4-й хромосоме, прогноз неблагоприятный – смерть малыша вследствие необратимых изменений обычно происходит на 3 году жизни.

При III типе заболевания мутация находится в 11 хромосоме, эффективного лечения нет, поэтому при данном диагнозе развивается тяжелая умственная отсталость.

Считается что риск рождения ребенка у пар – гетерозиготных носителей дефектного гена возрастает в следующих случаях:

  • При хроническом алкоголизме отца или матери;
  • Если в период беременности у женщины и ее партнера были инфекционно-воспалительные заболевания половых органов;
  • При негативном влиянии на организм родителей плохих экологических условий, вредной работы, хронических болезней.

В основе заболевания лежит генетический дефект – мутация гена 12-й хромосомы (98% всех случаев фенилкетонурии). Это так называемая классическая фенилкетонурия. Ген кодирует количество фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Фермент отвечает за превращение аминокислоты фенилаланина в организме человека в тирозин в клетках печени. Фенилаланин – это аминокислота, которая содержится в белковых продуктах (мясо, рыба, молоко, яйца и другие).

Фенилкетонурия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть не зависит от пола, и возникает при совпадении двух патологических генов от отца и матери.

Остальные 2% случаев фенилкетонурии связаны с другими генетическими дефектами и зависят от концентрации прочих ферментов (дигидроптеридинредуктазы и др.). Они имеют те же клинические проявления, но не поддаются лечению диетой. Такие варианты относят к атипичному течению заболевания. Среди них принято выделять фенилкетонурию II и III. Генетический дефект при фенилкетонурии II располагается в 4-й хромосоме, при III – в 11-й хромосоме.

Атипичные формы заболевания нельзя вылечить путем корректировки питания. Эти отклонения вызваны дефицитом тетрагидроптерина, дегидроптеринредуктазы (реже — пирувоилтетрагидроптеринсинтазы, гуанозин-5-трифосфатциклогидролазы и др.). Большинство случаев летальных исходов зафиксировано среди больных редкими вариациями ФКУ, при этом клинические проявления всех форм болезни аналогичны.

Описание болезни, код по МКБ-10

Развитие фенилкетонурии (ФКУ) связано с неспособностью организма человека с дефектным геном расщеплять поступающую вместе с пищей, богатой на белки, аминокислоту под названием фенилаланин.

В итоге кислота и элементы ее распада скапливаются в тканях и биожидкостях, превращаются в токсические соединения, под воздействием которых происходит глубокое и в большинстве случаев необратимое поражение органов ЦНС.

Отсутствие своевременного адекватного лечения становится причиной задержки развития интеллекта вплоть до олигофрении.

Манифестирует Фенилкетонурия обычно у больных малышей в первые 3-6 месяцев после рождения.

Выявление заболевания до появления первых клинических проявлений и соблюдение в дальнейшем эллиминационной диеты исключает развитие тяжелых, необратимых расстройств нервной системы у детей и взрослых, то есть опасности для физического, психоэмоционального и умственного здоровья нет.

Фенилкетонурия в среднем диагностируется у 1 новорожденного из 10 тысяч. В Турции количество больных большое — детей с ФКУ рождается 1 на 2, 5 тысячи, в Японии – 1 на 100 тысяч рожденных, в Африке (у представителей негроидной расы) болезнь встречается исключительно редко. У девочек патология диагностируется в 2 раза чаще по сравнению с мальчиками.

В медицинской литературе можно встретить и другие обозначения болезни — фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Феллинга.

В классической своей форме, которая актуальна для большинства случаев, фенилкетонурия, которую также принято определять как фенилпировиноградную олигофрению, связана с резкостью снижения активности печеночного фермента. Им в частности является фениланин-4-гидроксилаз. Нормальное состояние организма предусматривает катализацию им превращения в тирозин фенилаланина.

Что касается процессов, происходящих при рассматриваемом заболевании, то они заключаются в следующем. Возникновение характерного метаболического блока провоцирует активацию побочных путей по обмену фенилаланина, что приводит к накоплению токсичных производных от его действия. К таким производным в частности относятся фенилмолочная и фенилпировиноградные кислоты, практически не образующиеся при нормальном состоянии организма.

Помимо этого начинают также образовываться и в норме практически отсутствующие ортофенилацетат и фенилэтиламин. Их избыток провоцирует нарушения в метаболизме липидов, происходящем в головном мозге. Как предполагается, именно это становится причиной прогрессирующего состояния снижения у больных данным заболеванием интеллекта, что может достичь даже идиотии.

Фенилкетонурия, либо болезнь Феллинга, — это врожденная патология, которая имеет генетическую природу.

Заболевание предполагает нарушение гидроксилирования фенилаланина, а также накопление аминокислоты с продуктами ее обмена в тканях и жидкостях организма с дальнейшим серьезным поражением центральной нервной системы.

Заболевание впервые было описано А. Феллингом в 1934 г. Оно достаточно редкое, встречается в одном случае на 10 000 младенцев.

Болезнь может привести к серьезным нарушениям у ребенка. Желательно выявить его до того, как проявятся симптомы.

На данный момент это очень важная задача для педиатров, неонатологов и генетиков.

Код болезни по МКБ-10 — E70. Нарушения обмена ароматических аминокислот.

Причины и профилактика фенилкетонурии

Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10-12 дня жизни ребенка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в гене фенилаланингидроксилазы.

При своевременной диагностике патологических изменений можно полностью избежать, если с рождения и до полового созревания ограничить поступление в организм фенилаланина с пищей.

Позднее начало лечения хотя и даёт определённый эффект, но не устраняет развившихся ранее необратимых изменений ткани мозга.

Некоторые из современных газированных напитков, жевательных резинок и лекарственных препаратов содержат фенилаланин в форме дипептида (аспартам), о чём производители обязаны предупреждать на этикетке. Так, например, на этикетках ряда безалкогольных напитков компании «ПепсиКо» («Пепси», «Миринда» и др.

При рождении ребёнка в роддомах на 3-4 сутки берут анализ крови и проводят неонатальный скрининг для обнаружения врожденных заболеваний обмена веществ. На этом этапе возможно обнаружение фенилкетонурии, и, как следствие, возможно раннее начало лечения для предотвращения необратимых последствий.

Лечение проводится в виде строгой диеты от обнаружения заболевания как минимум до полового созревания, многие авторы придерживаются мнения о необходимости пожизненной диеты. Диета исключает мясные, рыбные, молочные продукты и другие продукты, содержащие животный и, частично, растительный белок. Дефицит белка восполняется аминокислотными смесями без фенилаланина. Кормление грудью детей, больных фенилкетонурией, возможно и может быть успешным при соблюдении некоторых ограничений[2][3].

Расчет диеты для больного ФКУ проводит врач с учетом потребности в фенилаланине и его допустимом количестве.

Допустимое количество фенилаланина для больных ФКУ[4]

Возраст детей Суточное количество фенилаланина (мк/кг массы тела)
До 2 мес. 60
2-3 мес. 60-55
3-6 мес. 55-45
6-12 мес. 45-35
1-1,5 года 35-30
1,5-3 года 30-25
3-6 лет 25-15
Старше 6 лет 15-10

Некоторые (мягкие) формы заболевания поддаются лечению кофактором (тетрагидробиоптерином) пораженного фермента (фенилаланингидроксилазы). Разрабатываются новые подходы к лечению фенилкетонурии — использование заместительной терапии фенилаланинлиазой (PAL) — растительным ферментом, превращающим фенилаланин в безвредные метаболиты, и генотерапия на основе введения в организм вирусного вектора, содержащего ген фенилаланингидроксилазы.

Наследственное заболевание фенилкетонурия (ФКУ) приводит к хроническому отравлению организма токсическими веществами, образованных вследствие нарушенного метаболизма аминокислот и процесса гидроксилирования фенилаланина. Постоянная интоксикация вызывает поражение центральной нервной системы (ЦНС), проявлением чего выступает прогрессирующее снижение интеллекта (фенилпировиноградная олигофрения).

Болезнь Феллинга проявляется в избыточном накоплении в организме фенилаланина и продуктов его неправильного обмена. К другим факторам развития фенилкетонурии относится нарушенное транспортирование аминокислот через гематоэнцефалический барьер, низкое количество нейротрансмиттеров (серотонин, гистамин, допамин). При отсутствии своевременного лечения заболевание приводит к умственной отсталости и может стать причиной гибели ребенка.

При подозрении на генетические нарушения диагноз устанавливается на основании совокупности данных, полученных в результате изучения анамнеза болезни – генеалогических сведениях, результатах клинических и медико-генетических исследований. Для своевременного выявления врожденных заболеваний (ФКУ, муковисцидоза, галактоземии и др.) разработана программа обязательного массового обследования в лабораторных условиях всех новорожденных детей (неонатальный скрининг).

Читайте также:  Разумно ли планирование пола ребенка по овуляции?

Если будущие родители знают о носительстве мутировавшего гена, современная медицина предлагает способы обнаружения дефекта на этапе беременности (дородовая диагностика плода инвазивным методом). Для разделения фенилкетонурии на виды по степени тяжести применяется условная классификация, которая основана на уровне фенилаланина в безфибриногенной жидкости, полученной из плазмы крови:

  1. Тяжелая фенилкетонурия – 1200 мкмоль/л.
  2. Средняя – 60-1200 мкмоль/л.
  3. Легкая (не требует лечения) – 480 мкмоль/л.

По мере адаптации организма к фенилаланину детям с возраста 5 лет можно постепенно уменьшать ограничения в питании. Расширение рациона происходит путем введения круп, молочных продуктов, мясных изделий. Школьники старших классов имеют уже высокую толерантность к фенилаланину, поэтому в этом возрасте можно продолжить расширение диеты, при этом необходимо отслеживать реакцию на все изменения в питании. Для контроля состояния ребенка применяются следующие способы:

  • оценка неврологических показателей, психологического состояния;
  • контроль показателей электроэнцефалограммы;
  • определение уровня фенилаланина.

Устранить дефектный признак невозможно, поэтому своевременная диетотерапия помогает предотвратить развитие тяжёлых последствий. При планировании беременности генетический анализ назначается, если у родственников были случаи рождения детей с фенилкетонурией.

При своевременном выявлении и лечении у ФКУ благоприятный долгосрочный прогноз. Малыш в целом развивается нормально. Без диеты инвалидность наступает уже в первый год жизни. Соблюдение особого режима питания помогает предотвратить судорожные припадки и умственную неполноценность детей. Диета показана и будущим матерям с диагнозом «фенилкетонурия» во избежание микроцефалии, врождённых пороков сердца, слабоумия у ребёнка.

Сегодня разрабатываются и используются новые альтернативные методы лечения ФКУ, например, препаратом Сапроптерин для снижения уровня фенилаланина. Он эффективен при лёгких формах патологии. В России такие лекарства пока не применяются.

Фенилкетонурия у детей выявляется зачастую еще в роддоме, что позволяет вовремя начать лечение и не допустить развития ряда необратимых последствий. На 4-5 сутки после рождения у малышей берут капиллярную кровь натощак для определения некоторых тяжелых генетических заболеваний, среди которых — фенилкетонурия. Если выписка из роддома произошла раньше, анализ делают в поликлинике по месту жительства в течение первые 10 суток жизни.

С учетом того, что в редких случаях бывают ошибочные результаты, диагноз никогда не устанавливается по итогам первого анализа. Для подтверждения имеющейся патологии назначается ряд других исследований, среди которых:

  • анализ мочи на выявление фенилпирувата;
  • количественное определение фенилаланина и тирозина в плазме;
  • определение активности печеночных ферментов;
  • электроэнцефалография и магнитно-резонансная томография головного мозга.

Генетический дефект, приводящий к развитию патологии, может быть обнаружен у плода при инвазивной пренатальной диагностике. Для этого отбираются пробы клеток из ворсинок хориона либо амниотической жидкости, а затем проводится ДНК-анализ. Рекомендуется такое исследование в семьях с высоким риском заболеваемости, в том числе, если уже есть ребенок с фенилкетонурией.

Основной метод терапии — это диета, которая нужна с первых дней жизни. Она предполагает резкое ограничение фенилаланина, содержащегося в некоторых продуктах.

Исключается белковая пища. Чтобы предупредить истощение организма, используются аминокислотные смеси, белковые гидролизаты.

По мере снижения в крови фенилаланина до нормальных показателей рацион дополняется продуктами животного происхождения. В питание включают фрукты, овощи, углеводы, животные и растительные жиры.

О продуктах для больного фенилкетонурией:

  • Разрешены картофель, растительные масла, чай, сахар, фрукты овощи.
  • В небольших количествах можно употреблять мед, сливочное масло, хлеб, рис.
  • Исключается мясо, рыба, молоко, молочная продукция, яйца, бобовые, макароны, орехи, шоколад.

Строгая диета продолжается не менее пяти лет. Если все делается правильно, то обычно к 12-14 годам ребенок может переходить на обычное питание. Но важен постоянный контроль фенилаланина.

Уважаемые родители!

Фенилаланин (ФА) — это эгзогенная незаменимая аминокислота, необходимая для нормального роста и развития, которая поступает в организм с пищей. У пациентов с ФКУ доза фенилаланина ограничивается до количества, которое зависит от индивидуальной толерантности к ФА.

Низкобелковая диета позволяет удерживать концентрацию ФА в сыворотке крови больного уровне на безопасном для ЦНС уровне. Этот уровень определен для каждой возрастной группы. Для грудного возраста ФА должен быть на уровне 2-4мг%, проверка уровня концентрации ФА в сыворотке крови пациента проводится 1 раз/в неделю до 6 месяца жизни.

Чтобы содержание фенилаланина находилось на определённом „безопасном” уровне, диета должна состоять из лечебных препаратов с низким содержанием фенилаланина или без него (которые удовлетворяют потребность в белке на 70-80%), и такого количества натуральных продуктов, чтобы удовлетворить потребности организма в белке, минеральных компонентах, витаминах и фенилаланине, учитывая основные возрастные потребности ребёнка.

  • Уменьшение дозы фенилаланина согласно индивидуальной толерантности фенилаланина, что означает уменьшение дозы натурального белка в суточном рационе
  • Обеспечение соответствующей для нормального развития дозы белка (дополнительный белок без фенилаланина) из продуктов лечебного питания ФКУ
  • Обеспечение соответствующей дозы энергии с использованием специальных низкобелковых продуктов 
  • Обеспечение соответствующей дозы витамин, макро- и микроэлементов – главным образом из препаратов ФКУ и других источников.

С 1960-х годов в больницах Соединенных Штатов был введен регулярный скрининг новорожденных на ФКУ путем взятия пробы крови. В настоящее время такая диагностика всё еще актуальна. Проводится взятие пробы крови из пятки новорожденного, а затем анализируется на ФКУ и другие генетические нарушения.

Наследуется ли фенилкетонурия

Заболевание передается по наследству, однако только в том случае, если оба супруга (биологические родители) являются носителями дефективного гена. Но патология у детей таких пар развивается не всегда:

  • В 25 % на свет появляются больные малыши;
  • В 50 % случаев дети являются носителями дефектного гена фенилкетонурии;
  • В 25 % рождаются абсолютно здоровые по всем показателям малыши.

Наличие гена ФКУ определяется в медико-генетических центрах. Если у пары уже рожден ребенок, больной фенилкетонурией, то обследование для них обязательно перед планированием повторной беременности.

Среди населения носителей патологического гена насчитывается 2-3 %, но заболевание встречается относительно редко в связи с тем, что для его развития необходимо, чтобы и у папы, и у мамы был ген, вызывающий данную болезнь.

Диагностика фенилкетонурии

Массовое обследование детей позволяет своевременно выявить фенилкетонурию и назначить соответствующее лечение, что при полном соблюдении терапии исключает дальнейшее прогрессирование патологии.

В случае отсутствия лечения (но не ранее 10 дня жизни новорожденного) в моче выявляются фенилкетоны – продукты расщепления фенилаланина.

Если в крови при проведении неонатального скрининга обнаруживаются данные за развитие патологии, то дальнейшее обследование должно проводиться на базе медико-генетических центров.

Для подтверждения диагноза необходимы следующие исследования:

  1. Выявление уровня фенилаланина в сыворотке и высохшем пятне крови;
  2. Определение количества тирозина;
  3. Копрограмма;
  4. Потовый тест;
  5. ДНК-диагностика;
  6. Хроматография;
  7. Проба Феллинга – определение в моче фенилпировиноградной кислоты;
  8. Электроэнцефалография.

В ряде случаев назначается определение показателей фенилаланингидроксилазы в биоптате печени.

Дополнительные тесты могут быть выполнены, чтобы подтвердить первоначальные результаты. Обычно врачи проверяют ген ФАГ на наличие мутаций, которые вызывают фенилкетонурию.

Если ребенок или взрослый проявляет симптомы фенилкетонурии, например, очевидна задержка развития, необходимы дополнительные анализы крови для подтверждения диагноза. Тест подразумевает взятие образца крови и ее анализ на присутствие фермента, необходимого для расщепления фенилаланина.

История

Открытие фенилкетонурии связывают с именем норвежского врача Ивара Асбьёрна Фёллинга, описавшего в 1934 году гиперфенилаланинемию, ассоциированную с задержкой умственного развития[1]. В Норвегии заболевание известно под названием ‘болезни Фёлинга’ в честь открывателя. Успешное лечение впервые было разработано и проведено в Англии (Бирмингемский детский госпиталь) группой медиков под руководством Хорста Биккеля в начале 50-х годов XX века, однако настоящий успех пришел только после широкого применения ранней диагностики фенилкетонурии по повышенному содержанию фенилаланина в крови у новорожденных (метод Гатри, разработанный и внедренный в 1958—1961 гг).

Со временем и накоплением опыта в диагностике и лечении фенилкетонурии стало ясно, что это гетерогенное заболевание, вызываемое множеством мутаций в разных генах. Выделены и описаны атипичные формы ФКУ, разработаны новые методы лечения, в ближайшей перспективе — генотерапия этого тяжелого заболевания, ставшего классическим образцом успешного оказания медицинской и организационной помощи при наследственной патологии.

Фенилкетонурия как болезнь, протекающая с задержкой интеллектуального и психического развития, открыта в 1934 году норвежским ученым-исследователем Иваром Асбьером Феллингом, отсюда и другое обозначение патологии — болезнь Феллинга.

Первых успехов в коррекции здоровья малышей с ФКУ добились медики во главе с Хорстом Биккелем в середине прошлого века. Разработка терапии и ее внедрение проводились на базе Бирмингемского детского госпиталя (Англия).

Однако больших положительных результатов ученым удалось добиться, когда начала широко проводится ранняя диагностика новорожденных на выявление фенилкетонурии, это примерно 1958-1961 год прошлого века.

Расширение возможностей диагностики со временем позволило установить, что в развитии заболевания принимает участие только ген фенилаланингидроксилазы (РАН).

За последние десятилетия описаны атипичные варианты течения болезни, разработаны и широко применяются новейшие способы ее коррекции. В перспективе – использование генотерапии, что вполне вероятно позволит полностью победить болезнь.

Патогенез

При фенилкетонурии в печени больного не продуцируется особый фермент под названием фенилаланин-4-гидроксилаза.

Основная его функция – преобразование поступающего в органы ЖКТ с пищей фенилаланина в аминокислоту тирозин. Это аминокислота входит в состав большинства ферментов, гормонов, способствует выработке меланина (пигмент), принимает участие в образовании белков и в функционировании большинства внутренних органов.

Метаболический блок при фенилкетонурии неуклонно приводит к тому, что начинают работать побочные (атипичные) пути обмена фенилаланина, в результате он трансформируется в те вещества, которых в теле здорового человека быть не должно.

Это кислоты – фенилмолочная и фенилпировиноградная, ортофенилацетат, фенилэтиламин. По сути, они являются токсическими соединениями, и их накапливание в кровеносной системе приводят:

  1. К нарушению нормального обмена липидов (жировых клеток) в разных отделах головного мозга;
  2. К нехватке нейромедиаторов, ответственных за бесперебойную передачу нервных импульсов во всей нервной системе.

В результате это приводит к прогрессирующему снижению интеллекта и к умственной отсталости выраженной степени – олигофрении, имбецильности, идиотии.

Отсутствие терапии становится причиной того, что через каждые 10 недель коэффициент развития интеллекта больного малыша падает на 5 пунктов.

Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фениломолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге.

Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Окончательно механизм развития нарушений функций мозга при фенилкетонурии остается неясным. Среди причин также предполагается дефицит нейромедиаторов мозга, вызванный относительным снижением количества тирозина и других «больших» аминокислот, конкурирующих с фенилаланином при переносе через гематоэнцефалический барьер, и прямое токсическое действие фенилаланина.

Механизм развития заболевания

Симптомы заболевания у детей с классической формой патологии сразу после рождения не наблюдается. Однако такие дети обладают рядом специфических внешних признаков. У них имеет место быть:

  • суховатая кожа белого оттенка;
  • пигментация отсутствует практически полностью;
  • волосы светлого оттенка;
  • голубые глаза.

В возрасте 2 — 6 месяцев начинают проявляться симптомы заболевания. К вышеуказанным признакам добавляется вялость, пассивное восприятие окружающего мира, повышенная раздражительность и задержка психомоторного развития. Иногда возможно возникновение частой рвоты. Появляется беспричинное беспокойство.

Могут наблюдаться приступы судорог. Если патологий не выявлено, в рацион ребенка вводят белковую пищу, и симптоматика начинается нарастать. Череп такого ребенка несколько уменьшен в размерах. Дети, страдающие патологией, начинают ходить позже сверстников. В год такие пациенты не могут выразить голосом эмоции. Они не воспринимают речь взрослых. Возможна задержка роста.

Не преобразованный фенилаланин выходит с потом и мочой, что приводит к появлению специфического затхлого запаха. Патология проявляется также в своеобразных позах и походке. Они возникают из-за того, что мышечный тонус больного повышен. В положении стоя ребенок широко расставляет ноги и сгибает их в коленях и тазобедренных суставах.

При этом голова и плечи опущены. Походка шатающаяся. Ребёнок делает мелкие шаги. Больные сидят в так называемой позе портного. Они поджимают и скрещивают ноги. После 3 лет наблюдается повышенная возбудимость ребенка и его быстрая утомляемость. Присутствует нарушение поведения и психические расстройства.

Малыш становится вялым, не заинтересован в том, что его окружает, возникает беспокойство, нарушения мышечного тонуса. Возникают судороги, рвота, тяжелые экземы на коже.

Под экземами также поднимаются острые или хронические формы воспалений, не являющихся заразными и провоцирующими сыпь.

Заболевание имеет аллергический характер. Его проявления — жжение и сильный зуд кожи. Часто проявляются рецидивы.

Шестой месяц жизни дает возможность выявить у ребенка отставание в развитии. У больного теряется способность фокусировать взгляд на конкретных предметах, ребенок может перестать узнавать родителей, реагировать на предметы ярких цветов.

Важно как можно раньше начать лечение, иначе отсталость будет проявляться все сильнее.

На физическом уровне отсталость проявляется меньше, чем на психическом. Габариты головы могут быть меньше нормы. Зубы начинают резаться позже нормы.

Когда такие малыши стоят, они широко расставляют ноги, сгибают их в коленях и тазобедренных суставах, опускают плечи и голову.

Соль: есть или не есть?

При ходьбе больные дети покачиваются, делают маленькие шажки. При сидении они поджимают под себя ножки, что связано с серьезным мышечным тонусом, которому он подвергается.

У больных фенилкетонурией детей имеются определенные особенности внешности. Они имеют белую кожу, лишенную пигментации, светлые волосы и глаза.

Кожа часто покрывается сыпью, поскольку она имеет высокую чувствительность к лучам ультрафиолета.

Читайте также:  Парацетамол детский суспензия: инструкция по применению

Из основных проявления заболевания — так называемый «мышиный» запах. Могут проявляться эпилептические припадки, которые пропадают по мере роста.

Также заболевание проявляется синюшностью конечностей, повышенной потливостью, дермографизмом (изменение цвета кожи местного типа при определенном действии на нее).

Другие признаки — дерматит, сниженное артериальное давление, частые запоры, дрожание конечностей, нарушение равновесия и координации движений.

При рождении ребенок с данным диагнозом выглядит здоровым, и только спустя 2-6 месяцев обнаруживаются первые симптомы. Фенилкетонурия признаки начинает проявлять тогда, когда в детском организме накапливается фенилаланин, поступающий вместе с грудным молоком или смесями для искусственного вскармливания. Могут отмечаться такие, пока еще не специфические симптомы:

  • чрезмерная вялость либо беспокойство;
  • беспричинные крики;
  • мышечная дистония;
  • частые срыгивания;
  • судороги;
  • нарушения сна.

Помимо этого, больные малыши имеют более светлый кожный покров, волосы и глаза, чем у здоровых членов семьи, что связано с нарушением выработки в организме пигмента меланина. Еще один диагностический признак, который могут заметить медики или внимательные родители, – своеобразный «мышиный» запах, вызываемый выделением фениланина с мочой и потом.

Более явными клинические проявления становятся примерно в полугодовалом возрасте, после введения первого прикорма:

  • неспособность фокусирования взгляда на отдельных предметах;
  • безучастность в отношении всего происходящего;
  • отсутствие мимики, улыбки;
  • тремор рук и так далее.

Заметны и физические отклонения: маленький размер головы, выдающаяся вперед верхняя челюсть, отставание в росте. Больные детки поздно начинают держать голову, ползать, садиться, вставать. Характерна особая поза в положении сидя – поза «портного», при которой ручки постоянно согнуты в локтях, а ножки – в коленях. В возрасте трех лет, если лечение так и не начато, симптоматика нарастает.

Большинство детей с фенилкетонурией кажутся нормальными при рождении. Если анализ крови после рождения не был проведен, а заболевание осталось невыявленным, происходит прогрессивная задержка развития — наиболее распространенный симптом фенилкетонурии.

Первые симптомы фенилкетонурии у новорожденных:

  • рвота;
  • судороги;
  • неприятный запах от тела, так называемый «мышиный» запах (из-за выделения фенилуксусной кислоты);
  • экзема;
  • микроцефалия;
  • расстройства поведения (раздражительность, плаксивость, отказ от груди). Ребенок плохо спит, его поведение отличается особым беспокойством. Такие дети по мере взросления становятся буквально неуправляемыми,

У пожилых людей с фенилкетонурией на МРТ отчетливо видны проявления демиелинизации. Присутствует заторможенность когнитивных функций и двигательных навыков. Коэффициент умственного развития снижается на 10 единиц и более, если прекратить придерживаться рекомендуемой врачом диеты.

Симптомы (кожа):

  • изменение цвета волос и оттенка кожи, являющееся следствием ухудшения синтеза меланина.

Больной имеет волосы светло-рыжего или белого цвета и болезненно бледную кожу, голубые глаза, светлые ресницы и брови.

Такое изменение цвета волос и кожи может быть характерным даже для афроамериканцев и азиатов, однако это скорее редкость, чем норма.

Фенилкетонурия

Другие симптомы кожных проявлений фенилкетонурии:

  • экзема (атопический дерматит);
  • увеличение числа гнойных инфекций;
  • фолликулярный кератоз;
  • потеря волос.

Симптомы фенилкетонурии могут быть как легкими, так и интенсивными. Наиболее тяжелой формой расстройства является так называемая классическая фенилкетонурия. Ребенок с классическим типом заболевания может казаться абсолютно нормальным первые несколько месяцев жизни. Если заболевание не выявляется и не лечится, появляются первые симптомы, которые затем усиливаются.

К таким симптомам относятся:

  • аномалии функции глаз;
  • паркинсонизм;
  • гипопигментация кожи;
  • «мышиный» запах, характерный для мочи и пота;
  • интеллектуальная инвалидность;
  • эпилепсия;
  • тремор конечностей;
  • задержка роста;
  • гиперактивность;
  • кожные заболевания;
  • неприятный запах изо рта;
  • неприятный запах изо рта;

Менее тяжелая форма фенилкетонурии — это состояние, при котором у новорожденного в организме слишком большое количество фенилаланина. Дети с этой формой заболевания могут иметь только легкие симптомы, но они должны придерживаться специальной диеты, чтобы избежать развития умственных нарушений.

Если фенилкетонурия не диагностируется при рождении и лечение не начинается быстро, расстройство может вызвать:

  • необратимое повреждение мозга и психические расстройства в течение первых нескольких месяцев жизни;
  • поведенческие проблемы и судороги у детей более старшего возраста.

После того, как больные начинают соблюдать специфическую диету и другие необходимые процедуры, интенсивность симптомов начинает уменьшаться. При строгом контроле рациона питания симптомы заболевания отсутствуют.

Дети, больные фенилкетонурией, внешне на первых неделях жизни ничем не отличаются от здоровых. Поступление пищи (материнского молока или смесей) приводит к накапливанию у них в организме фенилаланина и побочных (токсических) продуктов его обмена. И обычно к 2-3 месяцем появляются первые признаки патологии, это:

  • Вялость;
  • Возбудимость или наоборот заторможенность;
  • Частые срыгивания, иногда переходящие в упорную рвоту, что может быть расценено за симптом пилоростеноза;
  • Судороги после 3 месяцев.

Из-за срыгивания и рвоты малыши не добирают в весе. Если на этом этапе начать лечение, то дальнейших патологических изменений в организме происходить не будет.

При отсутствии адекватной терапии ближе к 4-5 месяцам появляются первые признаки задержки психического развития:

  • Отсутствие интереса к окружающей действительности;
  • Младенец не распознает родителей, не обращает внимания на яркие игрушки, предметы, мало реагирует на звуки;
  • Задерживается речевое развитие.

При фенилкетонурии страдает и уровень физического развития. Такие дети гораздо позже по сравнению со здоровыми сверстниками начинают активно переворачиваться, удерживать головку, сидеть.

Обратить внимание можно и на своеобразную походку – ножки широко расставлены в стороны, одновременно согнуты коленные и тазобедренные суставы. Это приводит к появлению шатающейся походки.

В позе сидя у детей скрещены и подогнуты под себя ноги и согнуты в локтевых суставах руки (поза портного). В движениях нет мягкости и плавности, нередко отмечается дрожание конечностей, гиперкинезы.

Возможно нарушение тонуса мышц, у части малышей к полутора-двум годам возникают эпилептические припадки.

При фенилкетонурии умственные и психические изменения, уже возникшие на момент начала терапии, скорректировать невозможно. Поэтому при позднем лечении у детей будет в то или иной мере наблюдаться задержка интеллектуального развития.

В тяжелых случаях к 4 годам умственные нарушения приобретают вид идиотии – самой запущенной стадии олигофрении.

Лечение фенилкетонурии

Единственный способ лечения на сегодняшний день фенилкетонурии – диетотерапия, при соблюдении которой из питания исключаются продукты, содержащие аминокислоту фенилаланин.

Строгое соблюдение диеты однозначно необходимо, если уровень аминокислоты в сыворотке более 2-5 мг %, если этот показатель ниже, то лечебное питание не назначается.

Важное значение имеет срок назначения лечебного питания – нервная система малышей активно продолжает развиваться на протяжении первого года жизни и именно в это время необходимо уже начать терапию.

Соблюдение диеты позволяет вырастить полноценного ребенка без отклонений в умственном и психическом здоровье. Придерживаться эллиминационной диеты многие врачи советуют вплоть до 18-20 лет, то есть до момента окончательного формирования головного мозга.

После этого возраста питание можно расширять, но под контролем уровня аминокислоты в крови. При высоких уровнях фенилаланина (что устанавливается на основании анализов) диеты необходимо придерживаться до конца жизни.

Суть диеты – полный отказ от обычных белковых продуктов, больным детям нельзя давать:

  1. Мясо и содержащие его полуфабрикаты, рыбу;
  2. Морепродукты;
  3. Яйца;
  4. Творог и твердые сыры;
  5. Бобовые культуры;
  6. Муку из пшеницы (изделия из нее);
  7. Гречневую крупу, овсянку, манку.

Диета при фенилкетонурии должна отвечать следующим требованиям:

  • Количество натурального белка в рацион должно быть сведено к минимуму;
  • Белок (без фенилаланина) необходимый для нормального развития больной должен получать из специального лечебного питания;
  • Организм обеспечивается энергией за счет использования низкобелковых продуктов;
  • Соответствующую возрасту дозу микроэлементов и витаминов дети должны получать из дополнительных комплексов и лечебных средств для ФКУ.

У малышей около 80 % потребностей организма в белке должно восполняться за счет аминокислотных смесей, в составе которых нет фенилаланина.

До года это такие марки питания, как:

  • Лофеналак;
  • Нофемикс;
  • Афенилак.

После года постепенно переходят на смеси:

  • Нофелан;
  • Фенилфри;
  • Тетрафен;
  • Бигрофен;
  • Афенилак;
  • МД мил ФКУ-3.

Грудное вскармливание запрещено не всегда, но обычно определяются дозы грудного молока, не приносящие вред новорожденному, в каждом случае индивидуально. Но мама при этом должна сама придерживаться строгой безбелковой диеты.

Прикорм начинают давать с овощных и фруктовых соков и пюре. Разрешены безбелковые каши – из кукурузы и риса, кисели на фруктовом соке и амилопектиновом крахмале.

После полугодия в питание можно вводить специально созданные напитки для малышей с ФКУ – Нутриген, Лопрофил, макаронные изделия, после 8 месяцев – хлеб без белков.

Для детей после года выпускаются специальные лечебные продукты:

  • Тетрафен;
  • MD мил ФКУ-3;
  • Изифен;
  • П-АМ;
  • ХР Максамум;
  • ХР Максамейд.

Лечебное питание при фенилкетонурии очень дорогое, но по закону граждане России им обеспечиваются бесплатно.

Зарубежные компании выпускают специализированные малобелковые продукты – десерты, приправы, соусы, напитки, хлеб и печенье.

Маленькие пациенты с данной патологией, переведенные на лечебное питание, нуждаются в постоянном определении количества фенилаланина в сыворотке.

Первые три месяца жизни анализ необходимо сдавать еженедельно, затем до года ежемесячно, до трех лет – раз в 2-3 месяца.

При лечении необходимо добиться снижения аминокислоты до 2-6 мг, после 10 лет этот показатель должен быть не более 10 мг %.

Маленькие пациенты с фенилкетонурией находятся на диспансерном учете у детского психоневролога. Во время их осмотра контролируется:

  • Интеллектуальное и физическое развитие;
  • Нутритивный статус;
  • Эмоциональное и речевое развитие.

Помимо лечебного питания больные периодически должны получать витаминно-минеральные комплексы, ноотропные препараты. При склонности к судорогам назначают антиконвульсанты – Клоназепам, Депакин. Показаны курсы массажа, физиотерапии, лечебной физкультуры.

При атипичных формах ФКУ элиминационная терапия нужных результатов не дает. Таким больным назначают гепатопротекторы, Тетрагидробиоптерин, Леводопу, противосудорожные средства. Применение этих медикаментов облегчает протекание заболевания.

Для лечения фенилкетонурии разрабатываются и уже в некоторых странах экспериментально применяются альтернативные результаты терапии:

  • Заместительная терапия фенилаланинлиазой – это растительный фермент, способствующий расщеплению аминокислоты до нетоксичных для организма соединений;
  • Генетическая инженерия – введение больным синтетически воспроизведенного нормального гена взамен дефектного;
  • Методика под названием «большие нейтральные аминокислоты» — использование препаратов, снижающих всасываемость поступающего с белковой пищей фенилаланина и ограничивающих его попадание в головной мозг.

Диетотерапия при классической форме болезни по мнению большинства врачей должна соблюдаться на протяжении всей жизни. При мягких формах заболевания возможно постепенное расширение питания.

Но девушки с ФКУ должны знать, что в репродуктивном возрасте им важно придерживаться элиминационной диеты как до наступления зачатия, так и на всех триместрах беременности.

Если диеты не придерживаться, то младенец рождается с множественными пороками развития:

  • У 92 % новорожденных диагностируется умственная отсталость;
  • У 73 % малышей микроцефалия;
  • У 12 % диагностируются пороки сердца;
  • У 40 % — выявляется низкая масса тела на момент рождения.

Чтобы ребенок родился от больной ФКУ женщины здоровым необходимо как минимум за 2 месяца до зачатия перейти на низкобелковую диету и придерживаться лечебного питания все 9 месяцев.

При этом нужно постоянно контролировать уровень фенилаланина, он должен быть не выше 4 мг %.

1. Перспективным направлением считается использование растительного фермента фенилаланинлиазы, который будет расщеплять излишки фенилаланина в организме.

2. Ученые возлагают большие надежды на генотерапию с использованием вирусного фактора, которая позволит вылечить больной ген и полностью избавиться от проблемы.

3. Практикуется введение гена фенилаланингидроксилазы прямо в пораженные клетки печени.

Но в нашей стране эти разработки пока не используются. На сегодняшний день в России единственным эффективным методом лечения фенилкетонурии является диетотерапия.

Лечение с помощью диеты — основная помощь больным фенилкетонурией. С самого рождения до половой зрелости им необходимо ограничить употребление белка. За ростом и развитием ребенка постоянно должны наблюдать врачи: педиатр и невролог. Специалисты медико-генетической консультации, врачи-диетологи должны корректировать количество белков, чтобы оно соответствовало возрасту и нагрузкам ребенка.

Некоторые формы фенилкетонурии поддаются лечению тетрагидробиоптерином, который является составляющей частью недостающего фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. Атипичные формы фенилкетонурии не лечатся с помощью диеты и требуют регулярного приема тетрагидробиоптерина или его заменителей.

Таблица 2. Возрастные нормы фенилаланина

Возраст ребенка Суточное количество фенилаланина (мг/кг массы тела)
До 2 мес. 60
2–3 мес. 60–55
3–6 мес. 55–45
6–12 мес. 45–35
1–1,5 года 35–30
1,5–3 года 30–25
3–6 лет 25–15
Старше 6 лет 15–10

Пациенты с фенилкетонурией могут облегчить тяжесть симптомов и предотвратить развитие осложнений, следуя специальной диете и принимая лекарства.

Самой эффективной диетой является ограничение продуктов, содержащих фенилаланин. Дети с ФКУ не могут потреблять грудное молоко, они питаются по специальной схеме, употребляя продукт Лофеналак или его аналоги — продукты, специально предназначенные для людей с таким заболеванием.

Если ребенок достаточно взрослый, чтобы жевать твердую пищу, необходимо полностью исключить такие продукты:

  • яйца;
  • сыр;
  • орехи;
  • молоко;
  • фасоль;
  • курицу;
  • говядину;
  • свинину;
  • рыбу.

Для того чтобы больные могли получать достаточное количество белка, дети с ФКУ употребляют специальные пищевые добавки, содержащие все аминокислоты, необходимые организму, за исключением фенилаланина.

Существуют также определенные продукты с низким содержанием белка, которые можно найти в специализированных магазинах или аптеках. Эти пищевые добавки больные должны употреблять всю жизнь, чтобы избежать снижения умственных способностей и появления различных неприятных симптомов.

Все пациентам с фенилкетонурией необходимо постоянно контактировать с диетологом или лечащим врачом, чтобы правильно поддерживать надлежащий баланс питательных веществ, ограничивая при этом потребление фенилаланина. Также необходимо контролировать уровни фенилаланина путем ведения учета количества фенилаланина в продуктах питания, которые человек потребляет в течение дня.

Медикаментозное лечение

Управление качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) недавно одобрило препарат Сапроптерин (Kuvan) для лечения фенилкетонурии. Sapropterin помогает снизить уровень фенилаланина. Этот препарат должен быть использован в сочетании со специальной схемой употребления пищи. Однако наиболее эффективен он для людей с легкими формами фенилкетонурии.

Читайте также:  Золотистый стафилококк в горле лечение у детей

Беременность и фенилкетонурия

Женщина с фенилкетонурией в период беременность подвергается риску осложнений, если не следует схеме питания, рекомендованной врачом. Среди возможных рисков следует отметить вероятность выкидыша. Также есть шанс, что пока еще нерожденный ребенок будет подвергаться воздействию высоких уровней фенилаланина. Это может привести к различным проблемам у плода, в том числе:

  • ограниченным интеллектуальным возможностям;
  • порокам сердца;
  • задержке роста;
  • низкому весу на момент рождения;
  • аномально маленькой голове (микроцефалии).

Все эти признаки становятся заметными у новорожденного не сразу, но тест, проведенный в первые сутки – двое после рождения, может помочь определить наличие заболевания.

Иногда лечение больных с фенилкетонурией (ФКУ) проводят в специальных клиниках, профилем которых являются метаболические нарушения. Обычно схема лечения разрабатывается комплексно, при участии эндокринолога, иммунолога и диетолога.

  • у новорожденных и детей до 3 лет – до 242 мкмоль/л;
  • у дошкольников – до 360 мкмоль/л;
  • у пациентов в возрасте от 7 до 14 лет – до 480 мкмоль/л;
  • у подростков – до 600 мкмоль/л.

Прогноз при фенилкетонурии

Очевидно, что данное заболевание требует немедленного принятия мер, в противном случае жизнь человека будет короткой.

Заболевание «фенилкетонурия» требует внимательного отношения к пациенту. Если соблюдать строгую диету и выполнять все рекомендации врачей, то ребенок сможет нормально расти и развиваться. Прогноз будет также зависеть от того, какие заболевания сопутствуют генетическому недугу и есть ли другие патологии.

Постепенно, с возрастом, организм может в какой-то мере приспосабливаться к повышенному содержанию фенилаланина, поэтому можно иногда допускать послабления в диете. Главное, чтобы не увлечься этими слабостями и вовремя остановиться и перейти на правильное питание.

Если женщина страдает этим недугом, то ей придется еще строже относиться к соблюдению всех рекомендаций, ведь она – будущая мама. Только в этом случае у нее есть возможность родить здорового ребенка.

Это особенно актуально, если учитывать, что методов профилактики данного заболевания практически не существует.

Своевременное проведение элиминационной диеты и неукоснительное соблюдение предписаний врача по лечебному питанию позволяет родителям вырастить полностью здорового ребенка, то есть без отклонений в интеллектуальном, физическом и психическом развитии.

Прогноз течения патологии неблагоприятный при поздно начатой диетотерапии. Если в подростковом возрасте диета расширяется неадекватно или ее соблюдение полностью прекращается, то наблюдается снижение способности к обучаемости, нарушение поведенческих норм, расстройства со стороны психики.

Вот почему большинство психотерапевтов рекомендуют придерживаться элиминационной диеты как минимум до 18 лет.

Риск рождения детей, больных фенилкетонурией, оценивается после обследования супружеских пар в медико-генетических центрах. Обязательно такому обследованию должны подвергаться супруги, у которых уже рожден ребенок с таким заболеванием.

Желательно чтобы при планировании зачатия обследование на генетические патологии проходили пары, имеющие близкое кровное родство.

При атипичных формах ФКУ диетотерапия нужных результатов коррекции расщепления фенилаланина не дает. Прогноз течения таких типов патологии неутешительный – малыши либо гибнут в первые годы рождения, либо у них наблюдается глубокая умственная отсталость.

Фенилкетонурия пока единственное наследственное заболевание, раннее лечение которого предупреждает практически на 100 процентов вероятность развития тяжелых осложнений в будущем.

Поэтому родителям нельзя отказываться от неонатального скрининга их малыша в роддоме, а при рождении ребенка дома нужно его обследовать в течение первых трех недель жизни.

Прогноз для разных групп пациентов сильно отличается. Например, дети, заболевание которых было обнаружено в раннем возрасте (в течение первого месяца жизни), при тщательном контроле состояния здоровья, соблюдении режима питания, могут жить абсолютно нормальной жизнью.

Если ребенок не придерживается диеты или соблюдает её частично, нарушения умственного развития неизбежны.

Большинство больных с фенилкетонурией, не имеющих никакого лечения, принадлежат к категории людей с глубокой интеллектуальной инвалидностью.

Распространенные трудности таких больных это:

  • психологические проблемы, например, агорафобия и другие фобии;
  • нарушение внимания;
  • пониженная способность к концентрации;
  • нарушения поведения.

Долгосрочный прогноз для пациентов с ФКУ очень хороший, если сразу после рождения ребенка родители придерживаются специальной диеты. Интеллектуальная инвалидность без лечения наступает уже в первый год жизни.

Проявляется она в следующем:

  • заторможенность;
  • нарушения поведения;
  • неспособность к адекватному выражению эмоций (ребенок не узнает родителей, капризничает и т.д.);
  • неврологические проблемы (судороги, тремор).

Можно ли предотвратить фенилкетонурию?

ФКУ является генетическим заболеванием, поэтому она не может быть предотвращена. Однако, ферментный анализ — это один из способов узнать, являются ли муж или жена носителем дефектного гена.

Всем больным с ФКУ следует избегать аспартама (искусственного подсластителя). Аспартам широко используется в производстве лекарственных средств, витаминов, напитков и других съедобных продуктов.

Диета с исключением фенилаланина увеличивает вероятность метаболических проблем, например, снижает способности организма к усвоению фолиевой кислоты или жирных кислот.

Классификация ФКУ по показателю фенилаланина в сыворотке

В некоторых странах фенилкетонурия классифицируется на типы в зависимости от уровня фенилаланина в сыворотке крови:

  • Классическая ФКУ – показатель фенилаланина достигает 20 мг% (1200 мкмоль/л) и выше;
  • Умеренная – от 15 до 20 % (900 -1200 ммол/л);
  • Мягкая – от 10 до 15 мг % (600-900 ммол/л);
  • Мягкая гиперфенилаланинемия – от 6 до 10 мг % (360-600 ммол/л);
  • Мягкая гиперфенилаланинемия, при которой больные не нуждаются в лечении, — от 2 до 6 мг % (120-360 ммол/л).

Злокачественная гиперфенилаланинемия диагностируется при недостаточности тетрагидробиоптерина.

Разновидности фенилкетонурии

Выделяют две формы заболевания:

  1. Классическая. В данном случае фенилкетонурия является рецессивным признаком. Она встречается у одного ребёнка примерно на десять тысяч здоровых детей. Если не принимать никаких мер, то больной человек едва ли доживёт и до тридцати лет.
  2. Вариативная. Она не передаётся по наследству, а вызывает её генетическая мутация. Течение заболевания в этом случае более тяжёлое, а ранняя смертность прогнозируется почти со стопроцентной вероятностью.

В зависимости от дефекта гена, который блокирует определённый фермент, принято выделять три типа патологии:

  1. Фенилкетонурия I типа (классическая). Вызывается генетической мутацией, которая нарушает выработку в печени фермента фенилаланингидроксилазы и превращение фенилаланина в тирозин. В 98% всех случаев заболевания диагностируется именно она.
  2. Фенилкетонурия II типа характеризуется генетическим дефектом, вызывающим дефицит фермента дигидробиоптеринредуктазы. В результате нарушается активность органического соединения, которое необходимо для преобразования фенилаланина. Кроме того, наблюдается также пониженное содержание витамина В9 в сыворотке крови и в спинномозговой жидкости, а он необходим для утилизации аминокислот. У больных отмечаются судороги и умственная отсталость. Смертность от данного типа болезни может наступать в двух- трёхлетнем возрасте.
  3. Фенилкетонурия III типа провоцируется дефицитом катализатора, нужного для синтеза тетрагидробиоптерина, который необходим для превращения фенилаланина в тирозин. Вследствие этого происходит уменьшение объёмов головного мозга, что приводит к умственной отсталости.

Существует также так называемая примаптеринурия – это атипичное течение болезни, которое возникает при лёгкой форме гиперфенилаланинемии. В настоящее время ферментный дефект этого вида фенилкетонурии не выяснен. Однако данная форма патологии характеризуется высоким количеством в моче примаптерина и его производных, при этом содержание в спинномозговой жидкости нейромедиаторных метаболитов не отклоняется от нормы.

Ещё выделяют материнскую фенилкетонурию, которая наблюдается у потомства женщин с данной патологией, не соблюдающих специальную диету. Механизм развития этой формы заболевания не изучен до конца, но известно, что без регулярного контроля уровня фенилаланина у новорождённых детей выявляется ряд патологических изменений:

  • недостаточный вес головного мозга;
  • недоразвитие белого вещества;
  • вентрикуломегалия (увеличение размеров желудочков мозга).

Фенилкетонурия у детей этого типа провоцирует хроническую интоксикацию у плода и приводит к умственной отсталости.

Фенилкетонурия у детей

Классическая форма генетического заболевания у детей в большинстве случаев проявляется во внешне различимых признаках, начиная с 3-9 месяца жизни. Новорожденные, имеющие дефектный ген, выглядят здоровыми, отличительной особенностью бывает специфический хабитус (внешний облик) ребенка. Выраженная симптоматика появляется через 6-12 месяцев после рождения.

ФКУ II типа характеризуется тем, что первые клинические симптомы появляются спустя 1,5 года с момента появления на свет. Признаки заболевания не исчезают после диагностирования генетических отклонений и начала диетотерапии. Этот вид врожденной болезни нередко приводит к летальному исходу на 2-3 году жизни ребенка. Самыми частыми симптомами ФКУ II типа являются:

  • выраженные отклонения в умственном развитии;
  • гиперрефлексия;
  • нарушение двигательных функций всех конечностей;
  • синдром бесконтрольных мышечных сокращений.

Клинические признаки мутационных изменений генов III типа сходны с заболеванием, протекающим по II типу. Дефицит тетрагидробиоптерина характеризуется триадой специфических симптомов:

  • высокая степень умственной отсталости;
  • явно уменьшенный размер черепа по отношению к другим частям тела;
  • спастичность мускулатуры (при этом возможна полная обездвиженность конечностей).

Клинические признаки фенилкетонурии

Приблизительно к четырём-шести месяцам становится заметной задержка психического развития. Малыш не узнаёт родителей, не реагирует на звук, не следит за игрушкой. Чем дольше длится поступление в организм фенилаланина с едой, тем выраженнее нарушения. Резко задерживается развитие речи. Словарный запас иногда может ограничиваться лишь несколькими словами.

Особенностью фенилкетонурии является необратимость интеллектуальных и психических изменений. Таким образом, помочь таким деткам при позднем выявлении уже нельзя – они на всю жизнь остаются умственно отсталыми.

Также заметно отстаёт и физическое развитие: такие дети позже начинают переворачиваться, держать голову, сидеть. При становлении ходьбы они широко расставляют ножки, одновременно сгибая их в тазобедренных и коленных суставах. Походка у них покачивающаяся, мелкими шажками. Дети принимают так называемую «позу портного» в положении сидя — сгибают все конечности, поджимая ноги под себя. Объём головы обычно меньше нормы. Может наблюдаться выраженная микроцефалия.

Из иных неврологических симптомов возможны изменения мышечного тонуса, а также судороги. Эпилептические приступы, как правило, появляются примерно в возрасте полутора лет и приводят к прогрессированию умственных нарушений. У некоторых больных отмечаются непроизвольные движения в конечностях. В их движениях нет согласованности и плавности, нарушается равновесие.

Помимо ряда интеллектуальных и психических изменений для фенилкетонурии характерны следующие проявления:

  • специфический «мышиный» запах от ребёнка (он характерен только для фенилкетонурии и появляется из-за выделения через кожу и с мочой продуктов метаболизма фенилаланина: фенилуксусной, фенилмолочной, фенилпировиноградной кислот);
  • кожные проявления: шелушение, экзема, дерматиты (возникают по той же причине);
  • позднее прорезывание зубов (первые зубы у таких детей могут появиться после полутора лет, эмаль при этом недоразвита);
  • нарушение пигментации: обычно у таких детей голубые глаза, светлая кожа и волосы из-за снижения количества меланина;
  • вегетативные симптомы: повышенная потливость, пониженное артериальное давление, запоры;
  • нередко выявляются врождённые пороки сердца.

У взрослых возможно появление дрожания в конечностях, нарушений координации, судорожных припадков, ухудшения внимания и памяти, возникновение депрессии. Подобные симптомы обычно возникают при несоблюдении специализированной диеты.

У детей с фенилкетонурией бледная кожа, очень светлые волосы и голубые глаза.

У новорожденных детей, у которых присутствует заболевание, какие-либо специфические клинические проявления не наблюдаются. Первые признаки патологии можно заметить в возрасте 2-6 месяцев. В этот период начинается манифестация заболевания. Как только в организм ребёнка поступает белок молока, начинают возникать первые признаки. Они неспецифические. У ребенка наблюдаются:

  • мышечная дистония;
  • вялость;
  • гипервозбудимость;
  • постоянное срыгивание;
  • судорожный синдром;
  • немотивированное беспокойство.

Одним из самых первых признаков заболевания является упорная рвота. Однако его нередко воспринимают, как клиническое проявление пилоростеноза. К 6-месячному возрасту у ребенка наблюдается явное отставание в психомоторном развитии. Пациент становится менее активным. Он перестает узнавать даже самых близких людей.

Если больной не проходит лечение, у него будет выявлена микроцефалия. Зубы начнут прорезаться только после полутора лет, четко наблюдается задержка в развитии. К трем или четырем годам может возникнуть глубокая умственная отсталость и полное отсутствие речи. Исключение составляют лишь некоторые непонятные звуки.

Дети с таким заболеванием отличаются диспластическим телосложением. У них нередко выявляют пороки сердца врождённого характера. Возможно возникновение вегетативной дисфункции и хронических запоров. Для подобного ребенка характерно:

  • семенящая походка;
  • тремор верхних конечностей;
  • гиперкинез;
  • поза портного.

Все вышеуказанные первичные признаки характерны для классической формы заболевания. При атипичных разновидностях патологии может присутствовать повышенная возбудимость, сухожильная гиперрефлексия и высокая степень умственной отсталости. Постепенно заболевание прогрессирует. К двум-трем годам ребёнок может скончаться.

Материнская фенилкетонурия

Заболевание развивается у детей женщин, страдающих фенилкетонурией и не следующих диете в зрелом возрасте. Патогенез мало изучен, предполагается, что он сходен с патогенезом остальных форм фенилкетонурии.

Тяжесть поражения плода коррелирует с уровнем фенилаланина в плазме матери. Так как эмбрион особенно чувствителен к тератогенным воздействиям, рекомендуется начинать диету еще до наступления беременности. В суточном рационе использовать менее 15– 20 мг/кг фенилаланина. При этом важно избегать дефицита незаменимых аминокислот.

Если женщина, страдающая фенилкетонурией, при планировании беременности и при ее наступлении не придерживается соблюдения диеты, то это отражается на развитии ее ребенка. Потомство таких женщин имеет задержку внутриутробного развития и врожденные пороки развития: пороки сердца, аномалии развития головного мозга, мочевого пузыря, микроцефалию, аномалии лицевого скелета (расщелины).

Чтобы предотвратить патологические изменения у ребенка, таким женщинам необходимо придерживаться элиминационной диеты до зачатия и всю беременность. Дефицит белка восполняется за счет специальных белковых смесей без фенилаланина.

https://www.youtube.com/watch?v=PKmqd-OIMjY

Таким образом, фенилкетонурия – это генетическое нарушение аминокислотного обмена, которое при поздней диагностике приводит к развитию выраженных интеллектуальных нарушений у ребенка. Скрининг этого заболевания в роддомах позволяет диагностировать его в первые недели жизни и вовремя назначить лечение.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *